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**腸内微生物叢が経口投与薬の透過性に与える影響を解明**
腸内に存在する数兆の微生物叢は、経口投与された薬剤の透過性にとって不可欠な要素です。しかし、個々の腸内フローラの組成が非常に変動するため、微生物と薬剤の相互作用を特定することは依然として困難です。この課題に対処するため、我々は単回腸内灌流（SPIP）プラットフォームを用いて、無菌（GF）および特定病原体フリー（SPF）ラットを用いた微生物叢に基づく透過性スクリーニングフレームワークを確立しました。このフレームワークでは、32種類の経口投与薬のin-situ Peff値と代謝物プロファイルを比較し、バイオオーソゴナル化学およびLC-MS/MSによる検証を行います。
SPFコントロールと比較して、N-アセチルシステイン（NAC）はGFラットにおいて有意に透過性が増加し、これはBacteroidesによるシステイン-3-ケトスフィンガニンの減少と逆相関しています。これらの微生物叢の特徴をさらに検証するために、319人の参加者からの臨床記述子を統合し、15の特徴を持つeXtreme Gradient Boosting（XGB）モデルを最適化しました。このモデルは、腸内微生物叢によるシステインのパルミトイル化がNACの透過性に有意な影響を与えていることを明らかにしました。ネット再分類改善（NRI）指数の比較において、腸内微生物の特徴を含むこの機械学習（ML）モデルは、NACの透過性を予測する際に他の3つの商業モデルを上回る性能を示しました。
この研究により、我々は未特定のNAC透過性を評価するための腸内微生物叢に基づく戦略を開発し、その生物薬剤学的分類の不一致を説明することができました。製薬業界は、世界中で新しい製剤の開発・承認において、コスト、時間、臨床試験の数を削減することを強く求めています。生物薬剤学的分類システム（BCS）の評価は、薬剤を水溶性と腸内透過性に基づいて分類する上での大きなブレークスルーを示しています。しかし、現在の腸内透過性の評価システムは、250以上の異なる種の細菌、真菌、ウイルス、古細菌からなる約10^13の共生体の代謝効果を無視しています。薬剤と細菌の相互作用の統合的なマッピングは、腸内細菌の生物蓄積と代謝が薬剤の生物利用能を大きく変化させ、個々の薬物動態、副作用、臨床反応に影響を与えることを示しています。したがって、腸内細菌を薬剤透過性の評価に効果的に統合する方法については、体系的な調査が必要です。
NAC N-acetyl cysteine
