人間プリオンタンパク質（hPrP）の異常な集合体が、クロスβフィブリルアミロイド沈着物に変化することは、クロイツフェルト・ヤコブ病や致死性家族性不眠症などのプリオン病と関連しています。しかし、プリオン集合体の初期段階における分子メカニズムは依然として十分に理解されていません。本研究では、hPrP106–145という、内因性の集合体形成傾向を持ち、感染性に重要な役割を果たす断片の構造動態を調査するために、複数の長時間スケールの原子論的離散分子動力学（DMD）シミュレーションを用いました。結果として、hPrP106–145モノマーは主にアラニンに富む領域（残基109–118）でヘリカル構造を採用し、残りの配列は主に無秩序であり、残基120AVV122、128YVL130、138IIH140周辺で動的なβシート形成を示しました。二量体化が進むと、特に138IIH140周辺でβシート形成が大幅に強化され、ここが最も高いβシート傾向とペプチド間接触頻度を示し、集合体の安定化における重要な役割を強調しました。グリシンに富む領域（残基119–131）は、グリシンの最小限の立体障害により構造的柔軟性を与えることで集合体形成を促進することが分かりました。この柔軟性により、疎水性および芳香族残基が動的に崩壊し、一時的な内部およびペプチド間のβシートを形成しました。これらの相互作用は分子の接着剤として機能し、集合体形成を促進しながら構造的適応性を維持しました。βシート形成はポテンシャルエネルギーを低下させましたが、過剰なβシート含量は著しいエントロピー損失を引き起こし、安定性と構造的エントロピーの間のトレードオフを浮き彫りにしました。全体として、本研究はhPrP106–145の集合体形成の初期核生成イベントに関する分子の洞察を提供し、グリシンによる柔軟性の重要な役割を強調しています。我々の発見は、プリオンの誤折り畳みの理解を深め、アミロイド関連疾患におけるグリシンに富むペプチドの相分離を探求するための計算フレームワークを提供します。
